一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰临床审计科学研究所的 van Zeijl 据统计期对黏膜癌的（新）专门设计用药同步进行了系统对综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死去于黏膜癌，其发染病不下仍大幅增长速度，迄今 IIa-c 期和 III 期染病症的 5 年共存不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期染病症的 1 年共存不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病症，开刀仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅选用开刀都较难进一步提颇高共存不下，必须借助专门设计用药手段。

系统对靶向用药和免疫反应疗法已被声称有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可截肢黏膜癌的方面 II/III 期临床科学研究，以评核（新）专门设计用药对颇避险黏膜癌的。

专门设计用药

专门设计用药的临床科学研究主要以外的在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存不下 ≤ 50% 的 III 期术后的染病症，之外临床科学研究针对颇避险 II 期染病症或 IV 期染病症。用药形式还包括肌肉注射、免疫反应用药、抗病毒、HIV、炎 CTLA-4 突变、炎 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 胺（参照布 1）。

布 1 黏膜癌系统对用药的发展

1． 肌肉注射

尽管质子简化不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病黏膜癌的标准用药方案，中的位共存为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫反应用药

免疫反应疗法是通过抑制染病症癌细胞对、增强免疫反应此番来对付胃癌，应用应用前途极好。由于黏膜癌是免疫反应原性最强的胃癌之一，据统计数十年该应用科学研究广泛， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被批文常用专门设计用药，2011 年开始免疫反应则不会胺逐渐应运而生，这些免疫反应疗法有更颇高的质子简化不下、更长的无染病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 用药中叶黏膜癌的特性未获取声称，FDA 批文 IFNa 常用专门设计用药是基于 1995 American东部协作组的一项随机依此 试验性（RCT），该试验性结果显示颇高低剂量 IFNa 并能该线无住院共存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相较极小（n = 280）且科学研究结果显示药物毒素很强。便的 RCTs 和其他科学研究都未声称 IFNa 能该线远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个原因就是其严重影响的毒素依赖性严重影响增大了染病症的共存精确度。未来科学研究应致力于识别系统得益于于 IFN 用药的亚组许多人，以尽量避免无获益许多人拒绝接受过分的用药。迄今发现烷基（IFN-a-2b）其实能该线 IIb/III-N1 期和肿胀型染病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正要同步进行或已顺利进行的颇避险黏膜癌专门设计用药的 III 期临床科学研究

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b依此观察性科学研究站起OS, RFS, QoL, 毒素完全R顺利进行时间段20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹炎染病毒

依此1年颇高低剂量重新分配IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

C

顺利进行时间段

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹炎染病毒

依此

CPA

站起

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

F

顺利进行时间段

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母炎染病毒

依此

1 年颇高低剂量重新分配 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

R

顺利进行时间段

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母炎染病毒

依此

CPA

站起

OS, RFS

完全

R

顺利进行时间段

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹炎染病毒和CPA匹配纳武炎染病毒

依此

1 年纳武炎染病毒和CPA匹配伊匹炎染病毒

站起

OS, RFS

完全

C

顺利进行时间段

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

依此

CPA

站起

OS, RFS, QoL, 相容性

完全

C

顺利进行时间段

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

妥善处理

1 年据统计拉菲尼或曲美替尼

依此

CPA

站起

OS, RFS, 相容性

完全

C

顺利进行时间段

2018

除此以外

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-烷基简化，IFN-抗病毒，

OS-总共存，RFS-无住院共存，QoL-共存用药

2) HIV

黏膜癌HIV可其不会持续性的免疫反应细胞以阻止转移。黏膜癌巨噬细胞表据统计各种类型的方面炎原，最理想的HIV是能构成所有方面炎原供炎原递呈巨噬细胞（APC）识别系统并其不会更进一步的免疫反应此番。早期炎原一般而言和其不会的免疫反应可抑制相较过强，此时HIV确实更好地发挥依赖性。

能用自体巨噬细胞转简化成的HIV是典型的形体用药，但混合物这些HIV足足很长，这给同种都是HIV的应用应用丢失了空间。既往临床科学研究结果显示迄今的同种都是HIV的欠佳，有些甚至确实有害，而自体HIV前途极好，2014 年 Wilgenhof 等能用自体树突椭圆形巨噬细胞（DC）用药 III/IV 期术后染病症，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 染病症无染病共存且多达 50% 的染病症存活。

3) 炎 CTLA-4 突变

巨噬细胞毒素 T 巨噬细胞方面炎原 4（CTLA-4）是免疫反应则不会特异性胺，CTLA-4 融合 APC 能可抑制 T 巨噬细胞功能，进而遏制染病症自身的免疫反应细胞。伊匹炎染病毒可以阻断 CTLA-4 依赖性，有利于 T 巨噬细胞还原和其不会。临床医师所需担忧伊匹炎染病毒的炎抑郁药，最常用的过敏质子简化还包括头痛、胆管癌、功能障碍系统对副质子简化（如脑垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹炎染病毒明显提颇高 III-IV 期染病症中的位 OS，28.5% 的染病症疾染病获取了支配。因此东欧食品海关总署（EMA）于 2011 年批文伊匹炎染病毒常用 III 和 IV 期不宜截肢黏膜癌染病症的用药。迄今有数项临床科学研究仍在同步进行，以科学研究不同低剂量伊匹炎染病毒针对不同仍须染病症的。

4) 炎 PD-1 突变

更进一步死去亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是巨噬细胞表面不会的 T 巨噬细胞共可抑制特异性。正常许多组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后并能可抑制过分的免疫反应此番，延续免疫反应耐受。黏膜癌巨噬细胞表据统计 PD-L1 并能可抑制 T 巨噬细胞还原和其不会，炎 PD-1 突变并能阻断这一依赖性。

相比伊匹炎染病毒，炎 PD-1 突变的炎抑郁药较少发生但毒素相当，主要的炎抑郁药还包括头痛、胆管癌、肝炎甚至心绞痛、功能障碍疾染病、非典型、高血压减退以及肿胀、瘙痒症等黏膜毒素质子简化。

2015 年 EMA 批文炎 PD-1 突变纳武炎染病毒和帕母炎染病毒常用用药不宜截肢的 IIIc 和 IV 期黏膜癌，同年 FDA 批文重新组建应用应用纳武炎染病毒和伊匹炎染病毒用药中叶黏膜癌。科学研究声称纳武炎染病毒明显提颇高 BRAF 野生型染病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面临床科学研究比起炎 PD-1 突变与炎 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及炎 PD-1 突变常用可截肢中叶黏膜癌染病症的，迄今试验性仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的黏膜癌染病症长期存在 BRAF 凋亡，凋亡与湿热有关。抑制的赖氨酸还原酶 BRAF 通过抑制丝裂原还原细胞还原酶（MAPK）自营在巨噬细胞其不会中的发挥关键依赖性，而 MEK 是 MAPK 自营中的下游的酪氨酸还原酶。

科学研究结果显示 BRAF 胺威罗菲尼和据统计拉菲尼并能诱导 III-IV 期 BRAF 凋亡的染病症转简化成强烈的此番，但 6～8 同月后染病症不会出现致病和疾染病困难重重，这种致病之外是由于 BRAF 再抑制或 MEK 凋亡（参照布 2）。

重新组建应用应用 BRAF 胺和 MEK 胺并能该线 PFS 和 OS，减少质子简化不下。常用的药物副质子简化还包括腹水、松弛、黏膜病、烦躁和头痛，BRAF 胺还能诱导肤伤害，如肿胀、光敏、过分角简化，甚至黏膜。

布 2 BRAF 胺发生致病的数学模型

新专门设计用药

新专门设计用药不仅能改善虚拟的HRS，还能提颇高开刀截肢不下和局部支配不下，其并能通过监测质子简化和术后染病理同步进行评核，对新专门设计用药不此番的染病症可以代替更适宜的妥善处理。颇避险黏膜癌的新专门设计用药还处在早期期中的，以免疫反应用药都以，还包括抗病毒、炎 CTLA-4 突变、炎 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，方面临床科学研究仍在同步进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤染病毒，2016 年被批文常用用药中叶黏膜癌。T-VEC 并能在巨噬细胞中的副本并性刺激这些巨噬细胞转简化成粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞平野性刺激因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（新）专门设计用药在中叶黏膜癌的极好引发了广泛的非议，大家都在翘首所想 III 期临床科学研究的验证结果，鉴于前期试验性观察到的不良惨案严重影响影响染病症生活精确度，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存精确度的评核。

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出版人： 汪宇慧